Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (EGFR, EML4-ALK, KRAS, ROS1)

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC), akciğer kanserlerinin %85’inden fazlasını oluşturmakta ve dünya genelinde en yaygın görülen kanser türlerinden biridir. Tedavi; cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve/veya kemoterapiyi içermektedir. Sitotoksik kemoterapi tedavinin önemli bir parçası olmasına rağmen, tümördeki genetik değişikliklere dayalı hedefe yönelik tedaviler seçilmiş vakalar için uygundur. Skuamöz olmayan NSCLC ile ilişkili mutasyonların saptanması ile tedaviye uygun hastalar seçilerek, terapiden fayda sağlama olasılığı arttırılmaktadır.

EGFR Mutasyonları^1,2,3: En yaygın olarak ekzon 19 (exon 19del; olguların %45’inde) ve ekzon 21 (L858R; vakaların %40’ında) mutasyonları görülmektedir. Her iki mutasyona sahip bireylerde; Erlotinib, Gefitinib ve Afatinib gibi tirozin kinaz inhibitörlerine yanıt görülmektedir. Diğer ilaca duyarlı mutasyonlar ise ekzon 21 (L861Q) ve ekzon 18 (G719X) olarak bildirilmektedir. Ekzon 20 insersiyon mutasyonları ise tirozin kinaz inhibitörlerine direnç gelişimine neden olmaktadır. EGFR T790M mutasyonu ise sonradan edinilen direnç ile ilişkili bir mutasyon olup; Erlotinib, Gefitinib veya Afatinib'e ilk cevaptan sonra hastalık tablosunun ilerlediği hastaların yaklaşık %60'ında bildirilmektedir.

EML4-ALK FISH Analizi^3,4: En yaygın görülen ALK yeniden düzenlenmeleri, EML4-ALK ‘dir. ALK yeniden düzenlemelere sahip hastalar, EGFR TKIs tedavilerine direnç göstermektedir. Crizotinib ise FDA onaylı ilk ALK TKI'dır. FDA, metastatik NSCLC olgularında Crizotinib kullanımı öncesinde, önkoşul olarak ALK FISH analizini önermektedir. İleri evre NSCLC ALK pozitif hastaların klinik çalışmalarında, tedaviye cevap oranı %50-61 olarak elde edilmiştir.

KRAS Mutasyonları^3,5: KRAS mutasyonları olan hastalar, daha kısa sağkalım göstermektedir; bu nedenle prognostik biyolojik gösterge olarak kabul edilmektedir. Ayrıca; KRAS mutasyonu taşıyan olgular, Erlotinib ve Gefitinib gibi ilaçlara direnç gösterme eğilimindedir.

ROS1 FISH Analizi³: ROS1 yeniden düzenlenmeleri, NSCLC olgularının %1-2’sinde görülmektedir. Adenokarsinoma görülen ve sigara kullanmayan EGFR, KRAS mutasyonları & ALK gen düzenlenmeleri negatif olan genç bayanlarda daha yaygın olarak görülmektedir.

Crizotinib, ROS1 yeniden düzenlemeleri görülen hastalarda etkilidir ve tedaviye cevap oranı yaklaşık %70 olduğu bildirilmektedir. FDA, ROS1 yeniden düzenlenmeleri saptanan olgularda Crizotinib tedavisini onaylamaktadır.

Kaynaklar:

1. Lynch et al., Activiating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. NEJM, 2004; 350(21): 2129-2139

2. Paez et al., EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy. Science, 2004; 304: 1497-1500.

3. NCCN National Cancer Institute Non–Small Cell  Lung Cancer, Version 5.2017 Health Professional Version. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Accessed March, 2017

4. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009;27:4247–4253.

5. Jackman DM, Miller VA, Cioffredi LA, et al. Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non–small cell lung cancer patients: Results of an online tumor registry of clinical trials. Clin Cancer Res. 2009;15:5267-5273.