KANSER TEDAVİSİNDE BRAF MUTASYON ANALİZİNİN ÖNEMİ
BRAF geni; mitojenik sinyallerin aktarımından sorumlu proteini (serin/treonin kinaz) kodlamaktadır.
| Kanser Türleri | BRAF geninde Mutasyon Oranları |
|---|---|
| Malign Melanomalar1 | %40-70 |
| Papiller Tiroid Kanseri2 | ~ %45 |
| Kolorektal Kanser3,4 | %15 |
BRAF geninde mutasyon saptanan vakaların yaklaşık %90’ında V600E mutasyonu görülmektedir.5 BRAF V600E mutasyonunu taşıyan metastatik kolorektal kanserli hastalarda Epidermal Growth Faktör Reseptörünü (EGFR) bloke eden monoklonal antikorlara [Cetuximab (Erbitux) veya Panitumumab (Vectibix)] karşı direnç gelişimi görülmektedir.4
BRAF mutasyon testi ile daha doğru tedavi planlaması yapılabilmekte, gereksiz ilaç kullanımı kaynaklı komplikasyonlardan ve etkin olmayan tedavilere ait giderlerden kaçınma mümkün olabilmektedir.
BRAF V600E mutasyonu, yüksek mikrosatellit instabilitesi olan kolorektal kanserlerle ilişkili olup Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) vakalarında görülmemektedir.3,6 Bu nedenle, V600E mutasyonu saptanan olgularda HNPCC ile ilişkili mismatch tamir genleri (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) analizine gerek kalmayabilmektedir.
Tiroid karsinomalarının büyük bölümü papiller (PTC) tiptedir. Cerrahi tedavi sonrası yaygın olarak nüks görülebilmektedir. Son çalışmalarla, BRAF V600E mutasyonları ve primer PTC'nin agresif formlarının ilişkili olduğu gösterilmiştir.
İnce iğne aspirasyon biyopsisi ile alınan örneklerde saptanan BRAF V600E mutasyonunun tiroid dışı yayılım (p=0.039), tiroid kapsül invazyonu (p=0.045) ve lenf nodu metastazı (p=0.002) ile güçlü korelasyon gösterdiği bildirilmiştir.7 Bu nedenle, BRAF mutasyon durumunun belirlenmesi; PTC prognozunun öngörülmesi ve agresivite ile uyumlu tedavi planlaması için ilave bilgiler sağlayabilmektedir.
Metastatik melanomlar kötü prognoz göstermekte ve tanı konulduktan sonra vakaların sadece %15’i beş yıl hayatta kalabilmektedir.8 Malign melanomların yaklaşık %50’sinde V600E mutasyonu gözlenmektedir.9Sağkalım süresini artıran birkaç ilaçtan birisi olan Vemurafenib, aktif BRAF kinazı hedeflemektedir. Vemurafenib; V600E mutasyonunu taşıyan tümörler için endike olduğundan, sadece bu mutasyonu taşıyan tümörlerde kullanımı onaylanmıştır.
10,11,12
BRAF V600E Mutasyon Analizi Test Endikasyonları:
- Koleraktal Kanserlerde cetuximab ve panitumumab direncinin öngörülmesi
- Yüksek MSI’li kolorektal karsinomalar ile HNPCC ayırımı
- Yeni tanı almış tiroid kanseri olgularında prognostik bilgi
- Malign Melonoma tedavisinde Vemurafenib duyarlılığı
Kaynaklar:
1. Sullivan RJ, Flaherty KT. BRAF in melanoma: Pathogenesis, diagnosis, inhibition, and resistance. J Skin Cancer. 2011; November 17 [Epub ahead of print].
2. Chiosea, S. et al., (2009) Endo Path; 20:122-126
3.Kadiyska, T. K. et al., (2007) Can Det and Prev; 31:254-256
4.Nicoloantonio, F. D. et al., (2009) J Clin Onc; 26:5705-5712
5. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949–54.
6.CrossRefMedline French, A. J. et al., (2008) Clin Can Res; 14:3408-3415
7. Xing, M. Et al., (2009) J Clin Onc; 27:2977-2982
8. SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the skin. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accessed March 21, 2012.
9. Sullivan RJ, Flaherty KT. BRAF in melanoma: Pathogenesis, diagnosis, inhibition, and resistance. J Skin Cancer. 2011; November 17 [Epub ahead of print].
10. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
11. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366:707-714.
12. Zelboraf® (vemurafenib) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech USA; 08/2011. Available at: http://www.gene.com/gene/products/information/zelboraf/pdf/pi.pdf. Accessed March 21, 2012.