FARMAKOGENETİK TESTLER

Bireyler arasındaki genetik varyasyonlar ve dolayısıyla sentezlenen enzimlerdeki farklılıklardan dolayı ilaçların eliminasyon hızı ve/veya metabolizması kişiden kişiye değişmektedir. İlaç kullanımı öncesinde yapılan genotip analiz ile saptanan özelliklere göre, doğru ilacın doğru dozda verilmesi etkin tedavi sağlamakta ve gereksiz ilaç kullanımının önüne geçilebilmektedir. 

CYP2C19 Genotip Analizi
    
CYP2C19 enzimi; bazı proton pompa inhibitörleri, clopidogrel ve amitriptyline de dahil olmak üzere çeşitli trisiklik antidepresanlar gibi klinik açıdan önemli olan ilaçların metabolizmalarına katkıda bulunmaktadır.
Clopidogrel (Plavix®); akut koroner sendrom (ACS), miyokard infarktüsü, inme veya periferik arter hastalığı görülen olgularda sıklıkla kullanılan platelet inhibitörü olan ön ilaçtır.
İlaç absorpsiyonu, metabolizması (örn: aktivasyonu), eş zamanlı olarak kullanılan ilaçlar (örn; omeprazol), obezite, insülin direnci, tedaviye uyum da dahil olmak üzere birçok faktör clopidogrel ilaç yanıtını etkileyebilmektedir.
Bununla birlikte, clopidogrel metabolizmasını etkileyen CYP2C19 genetik varyasyonlarının test edilmesi, bazı hastalarda ilaç dozunun belirlenmesine veya alternatif tedavinin seçilmesine yardımcı olabilmektedir.
CYP2C19 genotipine göre bireyler; çok hızlı, hızlı, orta veya zayıf metabolizör fenotipli olarak kategorize edilmektedir.¹
Clopidogrel tedavisi alan ve perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan orta ve zayıf metabolizör fenotipli bireyler, stent trombozu da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk taşımaktadır.²
FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi), clopidogrel için CYP2C19 zayıf metabolizör fenotipli bireyler arasında etkinliğinin azaldığını belirtmektedir. Bu nedenle, hastanın CYP2C19 genotipi analiz edilerek tedavi stratejisinin belirlenmesi ve zayıf metabolizör fenotipli bireyler için alternatif tedaviler uygulanmasını önermektedir.³ Bu bireylerde; Clopidogrel vücuttaki etkin formuna dönüşemez ve kalp krizi, inme, kardiyovasküler ölüm risklerinin önüne geçememektedir.
CYP2C19 enzimi; bazı proton pompa inhibitörleri, clopidogrel ve amitriptyline de dahil olmak üzere çeşitli trisiklik antidepresanlar gibi klinik açıdan önemli olan ilaçların metabolizmalarına katkıda bulunmaktadır.
Clopidogrel (Plavix®); akut koroner sendrom (ACS), miyokard infarktüsü, inme veya periferik arter hastalığı görülen olgularda sıklıkla kullanılan platelet inhibitörü olan ön ilaçtır.
İlaç absorpsiyonu, metabolizması (örn: aktivasyonu), eş zamanlı olarak kullanılan ilaçlar (örn; omeprazol), obezite, insülin direnci, tedaviye uyum da dahil olmak üzere birçok faktör clopidogrel ilaç yanıtını etkileyebilmektedir.
Bununla birlikte, clopidogrel metabolizmasını etkileyen CYP2C19 genetik varyasyonlarının test edilmesi, bazı hastalarda ilaç dozunun belirlenmesine veya alternatif tedavinin seçilmesine yardımcı olabilmektedir.
CYP2C19 genotipine göre bireyler; çok hızlı, hızlı, orta veya zayıf metabolizör fenotipli olarak kategorize edilmektedir.¹
Clopidogrel tedavisi alan ve perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan orta ve zayıf metabolizör fenotipli bireyler, stent trombozu da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk taşımaktadır.²
FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi), clopidogrel için CYP2C19 zayıf metabolizör fenotipli bireyler arasında etkinliğinin azaldığını belirtmektedir. Bu nedenle, hastanın CYP2C19 genotipi analiz edilerek tedavi stratejisinin belirlenmesi ve zayıf metabolizör fenotipli bireyler için alternatif tedaviler uygulanmasını önermektedir.³ Bu bireylerde; Clopidogrel vücuttaki etkin formuna dönüşemez ve kalp krizi, inme, kardiyovasküler ölüm risklerinin önüne geçememektedir.
Buna karşın, clopidogrel ile tedavi edilen ultra hızlı metabolizör fenotipli bireylerde önemli kardiyovasküler olayların ortaya çıkma riskinin azaldığı bildirilmektedir. Ancak özellikle *17/*17 homozigot olgularda kanama riskinin arttığı belirtilmektedir.⁴

Tablo 1. Clopidogrel tedavisi alan akut koroner sendromlu veya perkütan koroner girişim yapılan olgularda CYP2C19 genotipine göre tedavi önerileri¹
 

Fenotip	Enzim Aktivite Düzeyi	Genotip	Tedavi önerileri
Ultra Hızlı Metabolizörler   (Olguların ~%5-30’unda)	Normal veya artmış   enzim aktivitesi	*1/*17 *17/*17	İlaç etiketlerinde belirtilen doz kullanılır.
Hızlı Metabolizörler  (Olguların ~%35-50’sinde)	Normal enzim aktivitesi  (homozigot yabani tip)	*1/*1	İlaç etiketlerinde belirtilen doz  kullanılır.
Orta Metabolizörler  (Olguların ~%18-45’inde)	Orta seviyede enzim aktivitesi	*1/*2 *1/*3 *2/*17	Kontrendikasyon yok ise alternatif antiplatelet tedavisi önerilir.
Zayıf Metabolizörler  (Olguların ~%2-15’inde)	Az veya hiç olmayan enzim aktivitesi	*2/*2 *2/*3 *3/*3	Kontrendikasyon yok ise alternatif antiplatelet tedavisi önerilir.

Tablo 2. Kullanımından önce FDA’nın CYP2C19 varyantlarının incelenmesini önerdiği ilaçlar
 

İlaçlar
Carisoprodol	Dexlansoprazole	Esomeprazole	Prasugrel
Citalopram	Diazepam	Lansoprazole	Rabeprazole
Clobazam	Doxepin	Omeprazole	Ticagrelor
Clopidogrel	Drospirenone  & Ethinyl Estradiol	Pantoprazole	Voriconazole

 

Merkezimizde CYP2C19 Genotip Analizi (*2 ve *3) çalışılmaktadır.

Kaynaklar:

1. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:317-323.
2. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354-362.
3. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm Last Updated: 03/24/2016
4. Tiroch KA, Sibbing D, Koch W, et al. Protective effect of the CYP2C19*17 polymorphism with increased activation of clopidogrel on cardiovascular events. Am eart J. 2010;160:506-512