HEREDİTER NONPOLİPOZİS KOLOREKTAL KANSER (LYNCH SENDROMU)-MİKROSATELLİT İNSTABİLİTESİ (MSI)


MMR (mismatch repair) genlerindeki mutasyonlar sonucu oluşan otozomal dominant kalıtılan HNPCC, kolorektal kanserlerin yaklaşık %3-5’ni oluşturmaktadır.

MMR mutasyonu taşıyan bireylerde, 75 yaşına kadar kolorektal kanser gelişme riski ~%80 olarak bilinmektedir.1 Bu mutasyonları taşıyan bireyler; endometrium, over, mide ve diğer kanser türlerinin gelişmine de yatkınlık göstermektedir. HNPCC, diğer kolorektal kanser türlerine göre kısmen daha iyi prognoz göstermesine rağmen, adenomatöz polipten malignant lezyonlara hızlı progresyon ile karakterize olduğu da unutulmamalıdır. 

Hastalarda HNPCC tanısı ve risk altındaki diğer aile fertlerinin belirlenmesi önem taşımaktadır. Bu bireylerin yakın takibe alınması ile kolorektal kanser kaynaklı ölüm oranlarında ciddi azalmaların (>%60)  görüldüğü bildirilmiştir.2

MMR mutasyonu saptanan aile üyelerinin sık kontrol programına alınarak yılda 1-2 kez kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Mutasyon saptanmayan aile üyelerinde kanser riski genel populasyonla aynıdır ve yoğun takip gerekmemektedir.

HNPCC’de; klinik bulgular, aile öyküsü3 ve MMR  mutasyonların direkt  tespiti ile tanı konulması mümkün olabilmektedir. HNPCC şüphesi olan bireylerde, genetik tanı için ilk aşama tümör hücrelerinde mikrosatellit instabilitesinin (MSI)  araştırılmasıdır.

Mikrosatellitler; 1-7 bazdan oluşan tekrar dizileri ile ortaya çıkan DNA bölgeleridir. Bu DNA dizileri, MMR enzimleri tarafından tamir edilebilen replikasyon hatalarına yatkındır. Bu enzimlerinden birinin çalışmaması ile mikrosatellitler instabil hale geçmekte ve spesifik lokuslarda değişken sayılarda tekrar dizileri oluşmaktadır. MSI; hatalı DNA tamir sürecinin belirteci olarak bilinmektedir. Hatalı DNA tamiri sonucunda tümör supresor genlerinde ya da onkogenlerde görülen mutasyonlara bağlı olarak kanser ortaya çıkmaktadır.

MSI; HNPCC’lerin çoğunda, sporadik kolorektal kanserlerinin ise yaklaşık %15’inde görülmektedir.4,5 Bu nedenle MSI, HNPCC teşhisinde tek başına kullanılamamaktadır.

Bununla birlikte, tümör doku örneğinde MSI saptanması, MMR genlerindeki mutasyon varlığının ve ileri genetik test endikasyonunun kuvvetli bir göstergesi olarak kabul edilmektedir.5 Bir başka deyişle, MMR genleri olarak kabul edilen  MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 mutasyon analizlerden önce MSI çalışması yapılması tavsiye edilmektedir. National Cancer Institute, MSI analizi için, mononükleotid (BAT 25, BAT 26) ve dinükleotid (D2S123, D5S346 ve D17S250) tekrarlarından oluşan 5’li mikrosatellit panelini önermektedir. 6

MSI Test Endikasyonları

  • Bethesda kriterlerinden7 en az birinin varlığı
  • Ailesel mutasyonun  bilinmediği durumlar

Mikrosatellit İnstabilite Tanısı İçin Bethesda Kriterleri7;

Aşağıdaki özelliklerden herhangi birisini gösteren kolorektal tümörlere MSI testi önerilmelidir:

  • 50 yaşından önce kolon kanseri teşhisi
  • Senkron kolorektal kanserler (tümör çıkarılmasını izleyen ilk ay içinde multiple kolorektal kanser odakları), metakron kolorektal kanser (tümör çıkarılmasını izleyen ilk 6 aylık dönem sonrası nüks) veya diğer HNPCC ile ilişkili tümörlera
  • 60 yaşından önce MSI-H histolojisib görülen  kolorektal kanser
  • 50 yaşından önce en az bir akrabada (1. derece) HNPCC ilişkili tümör varlığı ile birlikte kolorektal kanser tanısı
  • İki veya daha fazla HNPCC ilişkili tümör hastası 1. ya da 2. derece akrabada kolorektal kanser tanısı

a.Endometrial,mide, over, pankreas, üreter ve renal pelvis, safra yolu ve beyin tümörleri, sebase bezi adenomaları ve Muir –Torre sendromunda keratoakontomaları, küçük bağırsak karsinoması 
b.Tümör lenfosit infiltrasyonu varlığı, Crohn benzeri lenfosit reaksiyonu, müsinöz/signet ring farklılaşması veya medüller büyüme pa terni

 

Test Adı     Yöntem Endikasyonları
     Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI) Testi   Mononükleotid ve dinükleotid tekrarlarının araştırılması
 		Bethesda kriterlerinden7 en az birinin varlığı Ailesel mutasyonun bilinmediği durumlar

 

Kaynaklar:

1. Genetics of Colorectal Cancer (PDQ®). Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/colorectal/HealthProfessional/page1. Accessed February 28, 2007.

2. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 2000;118:829-834.

3. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC.Gastroenterology. 1999;116:1453-1456.

4. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroenterology. 2001;121:198-213.

5. Terdiman JP, Gum JR Jr, Conrad PG, et al. Efficient detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene carriers by screening for tumor microsatellite instability before germline genetic testing.Gastroenterology. 2001;120:21-30.

6. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998;58:5248-5257.

7. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-268.