HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİ

Hipertrofik kardiyomiyopati (HCM), nedeni tam bilinmeyen sol ventrikül hipertrofisi olarak tanımlanmaktadır. Otozomal dominant geçişlidir.

Prevalansı:  1995 yılı CARDIA çalışmasına göre genel popülasyonda prevalansın yaklaşık 1:500 olduğu belirtilirken1, 2012 yılında yapılan yeni çalışmalarda bu oranın 1:200 olduğu bildirilmiştir.2

Sporcular da dahil olmak üzere genç olgularda ani kardiyak ölüm riski yüksektir. 35 yaş altı kişilerde görülen ani ölüm nedenlerinin %36’sını oluşturmaktadır.  Ani ölüm, hastalığın ilk belirtisi olabilir. Pozitif aile öyküsü olanların %60-70’inde, aile öyküsü olmayanların ise %10-50’sinde patojenik hipertrofik kardiyomiyopati mutasyonları görülmektedir.

Etiyolojisi: Hipertrofik kardiyomiyopati görülen adölesan ve yetişkinlerin %60’ından fazlasında kardiyak sarkomer proteinlerini kodlayan genlerde otozomal dominant kalıtılan mutasyonlar görülmektedir3 (Tablo 1). Ayrıca yetişkin vakaların %5-10’unda kalıtımsal, metabolik, nöromusküler ve mitokondriyal hastalıklar nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopati oluştuğu bilinmektedir. Bazı olgularda ise ilaç kullanımı gibi genetik olmayan faktörler nedeniyle de gelişebilmektedir.4,5 Tanımlanmış mutasyonların %80’ini MYH7 ve MYBPC3 genlerinde saptanmaktadır.

Tablo 1: Sarkomerik Gen Mutasyonlarının HCM Olgularında Görülme Sıklığı    

İlişkili Genler Mutasyonların Görülme Sıklığı
MYH7 %40
MYBPC3 %40
TNNT2 %3-5
TNNI3 %3-5
TPM1 ˂%5
MYL3 %1
  MYL2,  ACTC1,  CSRP3,  ACTN2, MYH6,  TCAP, TNNC1, PLN, MYOZ2, NEXN
 
 Bilinmemekte

  

      Hipertrofik Kardiyomiyopatinin Görüldüğü Diğer Hastalıklar:

  • Konjenital Metabolizma Bozuklukları (Glikojen Depo Hastalıkları (Pompe, Danon),  AMP Kinaz (PRKAG2), Karnitin Bozuklukları, Lizozomal Depo Hastalıkları (Fabry Hastalığı gibi))
  • Nöromusküler Hastalıklar (Friedreich Ataxia, FHL1)
  • Mitokondriyal Hastalıklar (MELAS, MERFF)
  • Malformasyon Sendromları (Noonan Sendromu, LEOPARD Sendromu, Costello Sendromu)
  • Amiloidosis (TTR geni)

Ayrıca, hipertrofik kardiyomiyopati diabetik anneden doğan bebeklerde ve bazı ilaçların kullanımı (Tacrolimus, hidroksiklorokin, steroidler) sonrasında da ortaya çıkabilmektedir.

Genetik Testlerin Klinik Önemi

Klinik Tanının Konfirmasyonu: Genetik testler sayesinde klinik olarak net olmayan hipertrofik kardiyomiyopati bulguları varlığında tanı doğrulanmaktadır. Ayrıca aile öyküsü bulunan yüksek riskli hastalar, ailesel mutasyon açısından taranarak hipertrofi gelişmeden erken tanı olanaklarından faydalanabilmektedir.

Fenotipik Çeşitliliğin Belirlenmesi: Çeşitli genetik mutasyonlar, farklı hipertrofik kardiyomiyopati klinik özelliklerine neden olabilmektedir.

MYH7 geninde mutasyon görülen bireylerde hipertrofiye ek olarak, dilate kardiyomyopati, sol ventriküler nonkompaksiyonu, distal miyopati, miyopatik tip skapuloperoneal distrofi sendromu6 gözlenirken;  MYBPC3 geni mutasyonlarını taşıyan hastalarda ise orta şiddette geç başlangıçlı hipertrofi ve iyi prognoz görülmektedir. TNNT2 geni mutasyonlarına sahip bireylerde ise hafif hipertrofi görülmesine rağmen ani kardiyak ölüm görülme sıklığı daha yüksek olduğu bilinmektedir.

Genotip–Fenotip İlişkileri/Ayırıcı Tanı: Genetik testler ile hipertrofik kardiyomiyopati vakalarında genotip-fenotip ilişkileri belirlenmekte ve ayırıcı tanı konulabilmektedir. 

- Genotip pozitif/fenotip negatif (G+/P-) bireylerde, hastalığın durdurulması ya da önlenmesi amacıyla erken ve doğru tedavi uygulanması oldukça önemlidir. Bu bireylerde kardiyak olayların yaygın olmayacağı düşünülmektedir. Belirgin hipertrofi gelişmeden ICD implantasyon kararı oldukça kritik olup, özellikle adölesan dönemde hastaların ayrıntılı ve düzenli olarak takip edilmesi gerekmektedir.

- Fenokopi grubunda yer alan ve non sarkomerik mutasyonlar taşıyan bireylerde ventriküler hipertrofi gözlenmektedir7. Sarkomerik mutasyon taşıyan hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında fenokopilerin ayrıcı tanısının yapılması, tedavi ve takibin yönlendirilmesi açısından oldukça önemlidir. Örneğin, LAMP2 geninde mutasyon taşıyan bireylere erken tanı ile kalp nakli yapılması, GLA mutasyonları görülebilen Fabry hastalarına ise recombinant galaktozidaz A enzim replasman tedavisi yapılması gerekmektedir.8,9,10

Kaynaklar:

  1. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M., et al; Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995;92:785-789.
  2. Christopher Semsarian, MBBS, PhD, MPH∗; Jodie Ingles, GradDipGenCouns, PhD, MPH∗; Martin S. Maron, MD§; Barry J. Maron, MD‖New Perspectives on the Prevalence of Hypertrophic Cardiomyopathy
  3. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, Hubank M, Giambartolomei C, Dalageorgou C, Jenkins S, McKennaW, Plagnol V, Elliott PM. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughputsequencing. J Med Genet 2013;50: 228–239.
  4. Coats CJ, Elliott PM. Genetic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy. Biomark Med 2013;7:505–516.
  5. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, Perfetto F, Longhi S, Salvi F, Biagini E, Lorenzini M, Grigioni F, Leone O, Cappelli F, Palladini G, Rimessi P, Ferlini A, Arpesella G, Pinna AD, Merlini G, Perlini S. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J 2013;34:520–528.
  6. http://www.omim.org/entry/160760?search=myh7&highlight=myh7 ; OMIM Entry - * 160760 - MYOSIN, HEAVY CHAIN 7, CARDIAC MUSCLE, BETA; MYH7 [Internet], [ 2014].
  7. Genetic testing in management of hypertrophic cardiomyopathy – Fifth in series An article from the e-journal of the Council for Cardiology Practice Vol. 13, N° 26 - 21 Jul 2015
  8. Maron BJ, Roberts WC, Arad M, et al. Clinical outcome and phenotypic expression in LAMP2 cardiomyopathy. JAMA 2009;301
  9. Maron BJ, Ho CY, Kitner C, et al. Profound left ventricular remodeling associated with LAMP2 cardiomyopathy. Am J Cardiol 2010;106:1194
  10. Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, et al. Cardiovascular events inpatients with Fabry disease. Natural history data from the Fabry registry. J Am Coll Cardiol 2011;57:1093–9.