İNFERTİLİTE VE Y KROMOZOM MİKRODELESYONLARI
Tanım En önemli erkek infertilite nedenlerinden birisi olan Y kromozom mikrodelesyonlarını taşıyan kişiler genellikle fizik muayenede normal olup, bazı vakalarda küçük testis ve/veya kriptorşizm görülebilmektedir. Sperm incelemesinde azospermi ve hafif/ılımlı/şiddetli oligospermi saptanabilmektedir
Y kromozomunun uzun kolunda AZFa, AZFb, AZFc ve AZFd bölgelerinde spermatogenez ile ilgili genler yer almaktadır. AZFc bölgesi mikrodelesyonları, tüm delesyonların %79’unu oluşturmakta; AZFb, AZFbc, AZFa, AZFabc bölgesi delesyonları ise sırasıyla %9, %6, %3 ve %3 oranında görülmektedir.
Moleküler genetik metodlar ile Y kromozomu AZFa, AZFb ve AZFc bölgelerindeki delesyonların çalışılması %100 tanı değeri sağlamaktadır.
İnsidans: Azospermik vakalar : % 15
Oligospermik vakalar: % 2-10
Test Metodolojisi ve Yorum: Y kromozomu uzun kolunda (Yq) bulunan AZF bölgelerindeki mikrodelesyonlar, genellikle multiple gen delesyonu şeklinde görülür ve erkek infertilitesi ile bağlantılıdır. AZF bölgelerindeki mikrodelesyonlar sonucunda klinik olarak sadece infertilite tablosu ortaya çıkmaktadır. Başka bir klinik etki bildirilmemiştir.
| Sperm Sayısı Sınıflaması | Sperm Sayısı ( milyon/ml ) |
|---|---|
| Azospermi | 0 |
| Şiddetli oligospermi | < 1 |
| Ilımlı oligospermi | 1-5 |
| Hafif oligospermi | 5-20 |
| Normal | > 20 |
Oligoazospermi tablosundaki her bir kategoride sperm morfolojisi ve/veya hareketliliği normal veya anormal olabilir. Azospermi veya şiddetli oligospermi olan hastalarda Y kromozomu mikrodelesyonları görülme sıklığı %10-15 olarak bildirilmiştir.
Y kromozomu mikrodelesyonları ve klinik tablo arasındaki ilişki
AZFa bölgesinin tamamında delesyon olması sertoli cell only (SCO) sendromu ve azospermi ile sonuçlanmaktadır. Bu durumda “intracytoplasmic sperm injection (ICSI)” için testiküler sperm eldesi mümkün olmamaktadır.
AZFb ve AZF b+c bölgelerinin tamamında delesyon olması, histolojik SCO tablosu ve azospermi ile sonuçlanan “spermatogenetik arrest” ile karakterizedir. Bu hastalarda da tıpkı AZFa komple delesyonundaki gibi TESE sonrasında sperm bulunamamaktadır.
| AZF | LOKUS | AZF | LOKUS | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | SRY | SY14 | 14 AZF-B | SY130 |
| 2 | AZF-A | SY81 | 15 AZF-B | SY133 |
| 3 | AZF-A | SY82 | 16 AZF-B | SY134 |
| 4 | AZF-A | SY83 | 17 AZF-B | SY135 |
| 5 | AZF-A | SY84 | 18 AZF-C | SY143 |
| 6 | AZF-A | SY86 | 19 AZF-C | SY145 |
| 7 | AZF-A | SY87 | 20 AZF-C | SY152 |
| 8 | AZF-A | SY88 | 21 AZF-C | SY157 |
| 9 | AZF-A | SY182 | 22 AZF-C | SY158 |
| 10 | AZF-B | SY121 | 23 AZF-C | SY254 |
| 11 | AZF-B | SY124 | 24 AZF-C | SY255 |
| 12 | AZF-B | SY127 | 25 Y HET D. | SY160 |
| 13 | AZF-B | SY128 |
AZFc bölgesinin tamamında delesyon olması çeşitli klinik ve histolojik tablolar gösterebilmektedir. Azospermili AZFc delesyonu bulunan erkeklerde TESE ile sperm eldesi ve ICSI uygulaması mümkündür. Unutulmaması gereken nokta ICSI uygulaması sonucu doğacak erkek çocukların da AZFc delesyonunu taşıyacağıdır.
Endikasyonlar: 1. Oligoazospermik hastalarda genetik etyolojinin kesinleştirilmesi ve hastanın vakit kaybetmeden ICSI’ye yönlendirilmesi amacıyla,
2. Oligoazospermik varikosel vakalarında genetik tabanlı etyoloji olasılığının değerlendirilmesinde,
3. SCOS’li erkeklerin testislerinde germ hücreleri bulunmadığından, testicular sperm ekstraksiyonunun hasta için bir seçenek olmadığının hastaya bildirilmesi amacıyla,
4. ICSI veya TESE/ICSI planlanan azospermi veya oligospermili hastalarda Y kromozom mikrodelesyon taraması önerilmektedir. Çünkü AZFa veya AZFb bölgesinde komple delesyon ya da AZFb+c bölgesi delesyonuna sahip vakalarda TESE uygulaması tavsiye edilmemektedir.
Tablo: İnfertilite & Genetik
| Klinik Tanı | Genetik Test |
|---|---|
| Oligoazospermi | Y Kromozom |
| Sertoli cell only syndrome | Mikrodelesyon Analizi |
|
Kistik Fibrozis CBVAD |
CFTR Gen Analizi |
|
Kromozom Anomalileri Klinifelter sendromu |
Kromozom Analizi |
|
Subklinik İnfeksiyonlar Chlamydia, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Sitomegalovirüs |
Chlamydia - DNA PCR M. hominis - DNA PCR Ureaplasma -DNA PCR CMV - DNA PCR |
Genetik Danışma: Y kromozomu mikrodelesyonları indeks vakada “de novo” ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle kendileri infertil olan bu kişilerin babaları fertildir. İnfertil bireyin erkek çocukları da aynı mutasyonu taşıyacağından çok yüksek bir olasılıkla infertil olacaklardır.
Babanın Y kromozom delesyonunu taşıması kız çocukları için konjenital anomali ve infertilite riski oluşturmamaktadır. Y kromozomunda delesyon olan infertil bireyin mutasyonu de novo olduğundan, infertil bireyin erkek kardeşlerinde aynı sorunun bulunma ihtimali düşüktür.
Referans:
- M. Simoni, E. Bakker, C. Krausz. EAA/EMQN (European Molecular Quality Network) best practice guidelines for molecular diagnosis of y-chromosomal microdeletions. State of the art 2004. International Journal of Andrology, 27:240-249 (2004)