Lynch Sendromu (Herediter Nonpolipozis Kolon Kanseri (HNPCC)
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ve Mikrosatellit İnstabilite)
Lynch Sendromu, DNA tamir genlerinde meydana gelen mutasyonlar sonucu oluşan ve otozomal dominant olarak kalıtılan bir kanser sendromudur. Tüm kolorektal kanserler içinde oranı %2-7’dir. Lynch sendromu; %50 oranında MLH1, %40 oranında MSH2, %7-10 oranında MSH6, <%5 oranında PMS2 ve ∼%1-3 oranında EPCAM gibi MMR genlerinde meydana gelen mutasyonlar sonucunda oluşmaktadır.1 Ayrıca MMR genlerindeki mutasyonlar mide, over, endometrium, pankreas gibi kanserlere de neden olduğu bilinmektedir.
MMR mutasyonu taşıyan bireylerde, 75 yaşına kadar kolorektal kanser gelişme riski ~%80 olarak bilinmektedir.1 MMR mutasyonu saptanan aile üyelerinin sık kontrol programına alınarak yılda 1-2 kez kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Mikrosatellitler; 1-7 bazdan oluşan tekrar dizileri ile ortaya çıkan DNA bölgeleridir. Bu DNA dizileri, MMR enzimleri tarafından tamir edilebilen replikasyon hatalarına yatkındır. MMR enzimlerinden birinin çalışmaması ile mikrosatellitler instabil hale geçmekte ve spesifik lokuslarda değişken sayılarda tekrar dizileri oluşmaktadır. MSI; hatalı DNA tamir sürecinin belirteci olarak bilinmektedir. Hatalı DNA tamiri sonucunda tümör baskılayıcı genlerinde ya da onkogenlerde görülen mutasyonlara bağlı olarak kanser ortaya çıkmaktadır.
Klinik tanı kriterlerini karşılayan hastalarda HNPCC tanısının doğrulanması için moleküler testler NCCN kılavuzları tarafından önerilmektedir. Uygulanması gereken testler; mikrosatellit instabilite testi (MSİ), tümörün immünohistokimyasal analizi (IHC), MMR genleri germline testi olarak belirtilmektedir. IHC testinin sensitivitesi antikor paneline bağlıdır ve missense mutasyona uğrayan genlerin işlevsiz olarak ürettiği proteinler için normal sonuç vermektedir. Bu nedenle IHC testinin negatif sonuç vermesi MMR eksikliğini dışlamaz. IHC testinin yetersiz kaldığı ya da normal sonuç verdiği durumlarda MSI testi sonucu da değerlendirilmelidir. 2
Şekil 1. NCCN kılavuzuna göre HPNCC düşünülen olgularda uygulanması gereken testler3