PERİYODİK ATEŞ SENDROMLARI TANISINDA GENETİK TESTLER

Tanım Periyodik ateş sendromları (PFS); tekrarlayan ateş ataklarının eşlik ettiği farklı düzeylerde inflamatuvar bulgularla karakterize edilen ve akut faz reaktanlarının artışının görüldüğü ancak klinik olarak tipik bir infeksiyonun gösterilemediği hastalık grubudur.1

Genetik ve Klinik Özelliklere Göre Klasifikasyon

Periyodik ateş sendromlarında serozit (peritonit, plevrit), raş, lenfadenopati, artrit ve akut faz reaktanlarında yükselme gibi tekrarlayan sistemik inflamasyon bulguları görülmektedir. Ataklar arası dönemde akut faz reaktanları negatif olup hiçbir semptom bulunmamaktadır.3

Hastalık Gen Kalıtım Klinik Özellikleri
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) MEFV OR Ateş, serözit, steril peritonit, monoartrit, plörit ve deri eritemi
Blau Sendromu (Ailesel Juvenil Sistemik Granülomatozis) NOD2 (CARD15) OD Simetrik poliartiküler artrit, orta ya da tam üveit, bronzlaşmış, pul pul olmuş cilt ve iktiyoz benzeri raş
Hiper IgD Sendromu (HIDS) (Mevalonat Kinaz Eksikliği) MVK OR Ateş, lenfadenopati, abdominal ağrı ve deri döküntüsü
Siklik Nötropeni ELA2 (ELANE) OD Nötropeni atakları, halsizlik, ateş, ağız ülserleri, perirektal apse, sellülit ve lenfadenopati (Not: PFAPA sendromu ile klinik olarak kolayca karışabilir)
CAPS (Kriyoprinopatiler)
-Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom Tip 1 (FCAS1)
- Muckle-Wells Sendromu
- NOMID/CINCA 		NLRP3 (CIAS1) OD Ateş, ürtikeryal deri döküntüsü, artralji ve konjonktivit
Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom (FCAS2) NLRP12 OD Ateş, deri döküntüsü, lenfadenopati, aftöz ülserler, abdominal ağrı
PAPA Sendromu(Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, and Acne) PSTPIP1 OD Piyojenik gangrenozum, kistik akne ve piyojenik steril artrit
PFAPA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, and Acne) X X Ateş, farenjit, servikal adenit ve aftöz stomatit
Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili Peryodik Sendrom (TRAPS) TNFRSF1A OD Uzun süreli ateş, abdominal ağrı, eritematöz makül, peritonit, miyalji, artralji, periorbital ödem ve amiloidoz

OR: otozomal resesif / OD: otozomal dominant

Klinik bulgulara göre ilk olarak hangi sendromdan (TRAPS, PAPA, CAPS, PFAPA, FMF veya HIDS) şüphelenilmesi gerektiğini anlatan algoritma Şekil1’de belirtilmiştir. Tekrarlayan ateş ataklarının tanısı konulurken öncelikli olarak, aile öyküsü değerlendirilmeli; infeksiyon, otoimmün hastalık ve malignensi varlığı dışlanarak kalıtım modelleri ve klinik özelliklerine göre hastalık sınıflandırılmalıdır.

Klinik Tanıda Genetik Testlerin Önemi

Farklı lokalizasyonlarda farklı düzeylerde olabilen benzer inflamatuvar semptomlar sıklıkla klinik tanının konulmasını zorlaştırmaktadır. Bu nedenle belirli periyotlarla tekrarlanan ataklar varlığında ve hastalığın başlangıç yaşı dikkate alındığında öncelikli olarak periyodik ateş sendromları düşünülmelidir. PFS açısından vakanın değerlendirilmesi ile multifaktöriyel hastalıkların dışlanabilmesi için tekrar tekrar yapılan invaziv ve başarısız araştırmaların önüne geçilebilir, erken aşamada tanının konulmasına olanak sağlanabilir.

Klinik özelliklerin birbiriyle örtüşmesi ve hastada tüm klinik bulgular aynı anda gözlenememesi nedeniyle periyodik ateş sendromlarında ayrıcı tanının yapılması zordur. Kesin genetik nedeni bilmeyen ancak yaygın olarak görülen PFAPA sendromu, bazı klinik özellikleri açısından diğer periyodik sendromlar ile aynı bulguları gösterebilmektedir.

Periyodik ateş sendromu tanısının nasıl konulabileceğini belirten evrensel uzlaşı sağlanmış öneriler bulunmamaktadır. Klinik tanının netleşebilmesi için en makul yöntem, tanının genetik analizler ile desteklenmesidir.2,4,5 Genetik analizlerin, erken ve doğru tanıya ulaşmayı kolaylaştırdığı ve uygun tedavinin uygulanması ile hastaların yaşam kalitesini arttığı bilinmektedir.

En önemli zorluk; etnik özellikleri, aile öyküsü, atakların süresi ve hastanın klinik özellikleri incelenerek hangi genin ilk olarak çalışılması gerektiği kararıdır. Düşük penetrans gösteren mutasyon taşıyan hastalarda klinik bulgular geniş ölçüde örtüşebilmektedir. Gattorno ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalar sonucunda bu hastalıklarda hangi genin öncelikle çalışılması gerektiği ile ilgili algoritma elde edilmiştir. Bu algoritma ile orjini bilinmeyen periyodik ateş bulguları görülen çocuklarda genetik tanının nasıl konulabileceği ve gereksiz incelemelerden kaçınılması sağlanmaktadır.6,7,8

2009-2013 yılları arasında Eurofever Registry’e kayıtlı 56 ülkeden 91 merkezin katılımıyla toplanan 2556 vakalık çok merkezli çalışma sonucunda klinik tanı/klasifikasyon kriterleri geliştirilmiştir (Tablo 2). Bu kriterler ile moleküler analizler için uygun genlerin seçimi, genetik testler sonucunda elde edilen sonuçların veya literatürde henüz tanımlanmamış klinik önemi bilinmeyen mutasyonların doğru olarak değerlendirilmesi mümkün olduğu bildirilmektedir.9

* Klinik özellikler tipik periyodik ateş atakları ile ilişkili olmalıdır (örneğin; araya giren infeksiyonlar ve diğer komorbiditeler dışlanmalı).
** Tipik olarak uzuvlarda ve bedende oluşan kas ağrısı bölgelerinde merkezden başlayarak yer değiştirme, eritematöz yamalar
***Doğu Akdeniz: Türk, Ermeni, Aşkenazi olmayan Ermeni, Arap. Kuzey Akdeniz: İtalyan, İspanyol, Yunan.
CAPS, kriyoprin ilişkili periyodik sendromlar; FMF, ailesel Akdeniz ateşi; MVK, mevalonat kinaz eksikliği; TRAPS, Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkiliPeryodik Sendrom

Tedavi

Hastalık Tedavi

Ailevi Akdeniz Ateşi(FMF)

Kolşisin tedavide temel ilaçtır. Amiloidoz riskini ortadan kaldırır ve böbrek yetmezliğini önlemektedir.10

Blau Sendromu(Ailesel Juvenil Sistemik Granülomatozis)

Hastalar oral steroid ve immünsupresif ilaçlar (metotreksat, siklosporin A) ile tedavi edilmektedir.

Hiper IgD Sendromu (HIDS)(Mevalonat Kinaz Eksikliği)

Ateş atakları steroidlere iyi cevap vermektedir. Anti-TNF tedavisi bazı hastalarda ateş ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır.11

Siklik Nötropeni

Tedavide rekombinan granülosit koloni stimülan faktör kullanılmaktadır.1

CAPS (Kriyoprinopatiler) -Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom Tip 1 (FCAS1) - Muckle-Wells Sendromu - NOMID/CINCA

Soğuktan korunma, anakinra

Ailevi Soğuk Otoinflamatuar Sendrom (FCAS2)

Steroid veya nonsteroid anti inflamasyon ilaçlar ile tedavi edilebilmektedir.

PAPA Sendromu (Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, and Acne)

PAPA sendromunun oral glukokortikoidlere duyarlı olduğu belirtilmiştir. Anti-TNF ve antiIL-1 tedavisinin steroid dirençli hastalarda sürekli remisyon ve cilt lezyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir.3

PFAPA (Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy)

En etkin tedavi ateşli dönemde prednizolonun 1-2 mg/kg/gün dozunda, günde 1-2 doz uygulanmasıdır. Birçok olgu steroid tedavisine dramatik yanıt verir ve hızla düzelir. Tedavide tonsillektomi uygulaması tartışmalıdır.1

Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili Peryodik Sendrom(TRAPS)

Kolşisin ve kortikosteroidler yararsızdır. Etanercept tedavide en etkin ilaçtır.1

Kaynaklar

  1. Ünüvar E., Çocuklarda Periyodik Ateş Sendromları, ANKEM Derg 2010;24(Ek 2):164-167
  2. Annalisa Marcuzzi,1 Elisa Piscianz,1 Giulio Kleiner,1 Alberto Tommasini,1 Giovanni Maria Severini,1 Lorenzo Monasta,1 and Sergio Crovella1, 2 1. Clinical Genetic Testing of Periodic Fever Syndromes
  3. AKÇA H, ÇATAL F, KARA S, POLAT A Periyodik Ateş Sendromları Yeni Tıp Dergisi 2011;28: 7-12
  4. Grateau G, Pêcheux C, Cazeneuve C, et al. Clinical versus genetic diagnosis of familial Mediterranean fever. QJM 2000;93:223–9.
  5. Federici L, Rittore-Domingo C, Koné-Paut I, et al. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fever in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427–32.
  6. Gattorno M, Sormani MP, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinfl ammatory syndromes with periodic fever in children.Arthritis Rheum 2008;58:1823–32.
  7. Silvia Federici, Maria Pia Sormani, Seza Ozen, Helen J Lachmann, Gayane Amaryan, Patricia Woo, Isabelle Koné-Paut, Natacha Dewarrat, Luca Cantarini, Antonella Insalaco, Yosef Uziel,Donato Rigante,Pierre Quartier, Erkan Demirkaya, Troels Herlin, Antonella Meini, Giovanna Fabio, Tilmann Kallinich, Silvana Martino, Aviel Yonatan Butbul, Alma Olivieri, Jasmin Kuemmerle-Deschner, Benedicte Neven, Anna Simon, Huri Ozdogan, Isabelle Touitou, Joost Frenkel, Michael Hofer, Alberto Martini, Nicolino Ruperto, Marco Gattorno, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers January 30, 2015 as 10.1136/annrheumdis-2014-206580
  8. Bodar EJ, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A: Dysregulation of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes, Br J Haematol 2008; 144(3):279-302.
  9. Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan V, Dean JA, Kelley RI, Kastner DL. Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2003;48: 2645–51
  10. Ünüvar E, Çocuklarda Periyodik Ateş Sendromları, ANKEM Derg 2010;24(Ek 2):164-167